以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)啟了腫瘤免疫治療的新篇章，近年來(lái)取得了巨大的成功。隨著對(duì)新的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和深入研究，LAG-3被認(rèn)為是繼PD-1/L1、CTLA-4 后最有希望的腫瘤免疫治療靶點(diǎn)，具有巨大的潛在臨床應(yīng)用前景。

LAG-3又名CD223是一種免疫檢查點(diǎn)受體蛋白，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞。研究表明，通過(guò)與MHC II分子的結(jié)合，LAG3可降低T細(xì)胞的活性；與此同時(shí)，LAG3還可增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的抑制作用。使用治療性抗體阻斷LAG3，可解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)，因此針對(duì)其開(kāi)發(fā)的抗體藥物已經(jīng)成為繼CTLA-4、PD-1/L1后第三種進(jìn)入臨床的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)抑制劑。

研發(fā)現(xiàn)狀

據(jù)不*統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)外處于不同開(kāi)發(fā)階段的LAG3抑制劑多達(dá)60+，其中以BMS的Relatimab進(jìn)展最快，今年9月份BMS宣布FDA已受理其上市申請(qǐng)，并授予其優(yōu)先審評(píng)資格。另外，默沙東的Favezelimab以及MacroGenics 的Tebotelimab 也已進(jìn)入3期臨床階段，其余數(shù)十款在研產(chǎn)品則仍處于早期臨床或臨床前階段。

研究表明在T細(xì)胞耗竭的腫瘤免疫微環(huán)境中，經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)LAG-3與PD-1共表達(dá)，并且在對(duì)PD-1抗體耐藥的腫瘤侵潤(rùn)T細(xì)胞中LAG3表達(dá)顯著高于不耐藥的腫瘤侵潤(rùn)T細(xì)胞，而在小鼠模型上同時(shí)阻斷LAG3以及PD-1/L1兩個(gè)靶點(diǎn)，小鼠生存期更長(zhǎng)，腫瘤負(fù)荷更少，因此提示人們同時(shí)抑制LAG3&PD-1/L1通路可能存在協(xié)同效應(yīng)，并且可能有助于克服PD-1/L1耐藥。因此，從目前公布的數(shù)據(jù)和臨床實(shí)驗(yàn)方案來(lái)看，在研的LAG3抑制劑多采用和PD-1/L1聯(lián)合用藥或者直接開(kāi)發(fā)針對(duì)PD1/L1及LAG3的雙抗藥物。例如BMS提交Relatimab上市申請(qǐng)的適應(yīng)癥即為用于和PD-1抗體Nivolumab聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性不可切除的黑色素瘤，而進(jìn)展較快的默沙東的Favezelimab也采取了和PD-1抗體Keytruda聯(lián)合治療的臨床實(shí)驗(yàn)方案；而MacroGenics的Tebotelimab則是一款同時(shí)直接針對(duì)PD-1&LAG3靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的雙特異性抗體。

此外，國(guó)內(nèi)一些藥企針對(duì)LAG3抑制劑的開(kāi)發(fā)也多采用以上兩種策略，如信達(dá)同時(shí)開(kāi)發(fā)了LAG3單抗IBI110 和 PD-L1/LAG3雙抗IBI321，前者主要用于與其PD-1抗體產(chǎn)品信立迪的聯(lián)合治療方案，后者也在今年6月獨(dú)立進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)階段；君實(shí)在沒(méi)有自研LAG-3抗體藥的前提下，聯(lián)手維立志博，開(kāi)展了其PD-1產(chǎn)品特瑞普利單抗聯(lián)用LAG-3單抗LBL-007的多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)；另外，本月早些時(shí)候，恒瑞醫(yī)藥的LAG3在研產(chǎn)品SHR1802+卡瑞利珠單抗（PD-1單抗）+法米替尼聯(lián)合療法也獲批臨床，用于晚期實(shí)體瘤。而在雙抗藥物方面，除信達(dá)的IBI323，目前國(guó)內(nèi)進(jìn)展快的是再鼎醫(yī)藥從MacroGenics引進(jìn)的Tebotelimab，岸邁生物的 EMB-02則是國(guó)內(nèi)企業(yè)自主研發(fā)PD-1/LAG3雙抗中進(jìn)展快的一款。

科佰生物

針對(duì)LAG3&PD-1/L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研發(fā)，科佰生物特別開(kāi)發(fā)了LAG3&PD-1/L1的雙靶點(diǎn)細(xì)胞篩選模型，可以從細(xì)胞水平功能性的測(cè)活評(píng)估LAG3&PD-1/L1聯(lián)合用藥或雙靶點(diǎn)抗體藥物的藥效。

科佰生物相關(guān)產(chǎn)品

PDL1/MHCII APC Cell  CBP74146

PD1/LAG3 Dual Effector Reporter Cell CBP74147

Fig 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/LAG3 Dual Effector Reporter Cells (C15) With PD-L1/MHCII APC Cells.