2021年12月23日，中國科學(xué)院 Jianhua Qin團隊在Advanced Science 期刊上發(fā)表了題為“Microengineered Multi-Organoid System from hiPSCs to Recapitulate Human Liver-Islet Axis in Normal and Type 2 Diabetes。該研究開發(fā)了一種新的微流體多器官系統(tǒng)，這種新型的多器官系統(tǒng)能夠在體外模擬人體肝臟-胰島軸及其在生理和病理條件下的糖刺激響應(yīng)，為未來的2型糖尿?。═2DM）研究和藥物開發(fā)提供了平臺。

T2DM是一種系統(tǒng)性多器官代謝性疾病，其特征是不同器官組織之間的動態(tài)相互作用，包括肝臟、胰島、脂肪和肌肉。肝臟和胰腺是參與生理葡萄糖穩(wěn)態(tài)的兩個關(guān)鍵器官，它們之間的相互作用極大地幫助了血糖水平的正常調(diào)節(jié)。在禁食狀態(tài)下，胰島α-細胞分泌胰高血糖素，并誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生葡萄糖，為重要器官提供能量。餐后，胰島β-細胞分泌胰島素誘導(dǎo)肝臟攝取葡萄糖并促進葡萄糖分解。這些協(xié)調(diào)的器官間相互作用的被打破可能導(dǎo)致葡萄糖水平失調(diào)和代謝紊亂，從而引起T2DM。

目前研究葡萄糖代謝和T2DM的藥物篩選在很大程度上依賴于動物模型。然而，由于物種間差異，動物模型不能準(zhǔn)確地代表人類生理學(xué)。由于多種激素和營養(yǎng)素能協(xié)調(diào)器官間作用，區(qū)分單一因素對體內(nèi)器官系統(tǒng)的直接和間接影響仍然具有挑戰(zhàn)性。此外，迄今為止，對體外不同組織之間相互作用的研究僅限于細胞共培養(yǎng)。先前研究利用原代動物肝細胞和胰島β-細胞或細胞系的混合物來進行細胞共培養(yǎng)，但它們并不能精確表現(xiàn)人體器官的特異性特征，也不能準(zhǔn)確地概括體內(nèi)信號反饋回路。由于T2DM發(fā)病率的增加，科研人員需要開發(fā)用于疾病研究和藥物治療的體外人類相關(guān)模型。

首先，研究人員建立了人類誘導(dǎo)多能干細胞（hiPSCs）衍生的肝臟和胰島類器官。

在確定肝臟類器官與胰島類器官的成功建立后，研究人員利用類器官芯片中的共培養(yǎng)實驗裝置來支持兩種類器官的共同培養(yǎng)，并且研究這兩種類器官共同培養(yǎng)后的生長情況。實驗結(jié)果表明該共培養(yǎng)體系有利于維持肝和胰島類器官活性，并增強肝和胰島類器官的分泌功能，提高類器官特異性功能基因和蛋白表達。糖耐受實驗（GTT）結(jié)果顯示，共培養(yǎng)體系中的胰島類器官分泌胰島素以響應(yīng)葡萄糖并促進肝臟葡萄糖攝取。此外，在共培養(yǎng)系統(tǒng)中，葡萄糖水平下降得更快，并在24小時后恢復(fù)到正常禁食水平，這在單器官培養(yǎng)中沒有觀察到。

圖2：肝臟類器官與胰島類器官的共培養(yǎng)

最后，研究人員評估了在高血糖與二甲雙胍干預(yù)的狀態(tài)下，胰島-肝類器官的線粒體功能和葡萄糖轉(zhuǎn)運能力。當(dāng)施加高糖濃度條件后（25mM)，肝和胰島類器官出現(xiàn)明顯的線粒體損傷和葡萄糖轉(zhuǎn)運功能下降等異常改變。這些病理變化可以通過添加二甲雙胍來緩解，二甲雙胍是一種廣泛用于治療糖尿病的藥物，這表明這種肝-胰島類器官系統(tǒng)有能力模擬T2DM的關(guān)鍵病理特征。

圖3：評估胰島-肝類器官系統(tǒng)中線粒體功能和葡萄糖轉(zhuǎn)運能力對高血糖狀態(tài)和二甲雙胍治療的反應(yīng)。

總之，科研人員將類器官與器官芯片前沿技術(shù)結(jié)合，構(gòu)建了由人多能干細胞衍生的肝-胰島類器官互作體系。該系統(tǒng)的明顯優(yōu)勢在于它能夠模擬肝臟和胰島器官對外部高血糖的刺激和藥物反應(yīng)，而細胞模型和動物模型不容易對其進行研究。未來，這種多器官系統(tǒng)可能與大腦、肌肉和脂肪等其他器官整合，以反映人體的系統(tǒng)生理和病理。

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