海馬體作為腦的重要組成部分，在學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮重要作用。隨著年齡增長，海馬功能逐漸退化，導(dǎo)致認(rèn)知功能的減退以及多種人類神經(jīng)退行性疾病發(fā)生。由于海馬結(jié)構(gòu)復(fù)雜，細(xì)胞組成具有高度異質(zhì)性，傳統(tǒng)研究技術(shù)難以精確揭示海馬衰老過程中不同細(xì)胞類型的衰老規(guī)律及分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。此外，由于倫理及樣本來源的限制，不同年齡階段的健康人類海馬組織很難獲取，這在一定程度上限制了對人類海馬衰老機(jī)制的深入理解，并進(jìn)一步制約了腦衰老及神經(jīng)退行性疾病干預(yù)手段的發(fā)展。

中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究組、曲靜研究組，與首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院王思課題組合作研究論文。該研究系統(tǒng)地繪制了靈長類海馬衰老的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了增齡伴隨的海馬功能減退的分子機(jī)制，為發(fā)掘海馬衰老及相關(guān)退行性疾病的早期預(yù)警標(biāo)志和潛在干預(yù)靶標(biāo)提供了重要依據(jù)。

科研人員分別獲取了年輕和年老食蟹猴的海馬組織，通過組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)年老食蟹猴海馬組織呈現(xiàn)出基因組與表觀基因組不穩(wěn)定性的加?。ò―NA損傷反應(yīng)增加及異染色質(zhì)丟失），以及蛋白穩(wěn)態(tài)失衡和炎癥加劇等系列組織衰老相關(guān)特征。為進(jìn)一步明確靈長類海馬衰老過程中的細(xì)胞和分子改變，研究人員利用高精度單核轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，系統(tǒng)地揭示了神經(jīng)干細(xì)胞、瞬時(shí)擴(kuò)增祖細(xì)胞（TAPC）、未成熟神經(jīng)元、興奮/抑制性神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等12種海馬主要細(xì)胞類型的基因表達(dá)特征。分析表明，瞬時(shí)擴(kuò)增祖細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞受衰老影響最大，表現(xiàn)為具有更多的衰老相關(guān)差異表達(dá)基因以及富集了更多的神經(jīng)退行性疾病的高風(fēng)險(xiǎn)基因。通過繪制神經(jīng)發(fā)生軌跡的偽時(shí)間曲線及基因表達(dá)動(dòng)力學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)年老海馬組織中神經(jīng)發(fā)生減退主要體現(xiàn)在早期的瞬時(shí)擴(kuò)增祖細(xì)胞增殖能力下降，以及晚期神經(jīng)元功能受損。此外，研究人員通過對年老海馬組織微環(huán)境組成細(xì)胞的分析，發(fā)現(xiàn)老年小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞亞群中的促炎反應(yīng)升高，促進(jìn)了神經(jīng)炎性微環(huán)境的形成，這可能加劇了年老海馬組織中神經(jīng)發(fā)生的減損，并可能進(jìn)一步導(dǎo)致認(rèn)知功能下降及神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

該研究在國際上報(bào)道了靈長類海馬衰老的高精度單核轉(zhuǎn)錄組圖譜，系統(tǒng)地解析了靈長類海馬組織中多種細(xì)胞類型的衰老變化規(guī)律，揭示了海馬衰老的主要分子特征，包括神經(jīng)發(fā)生受損的細(xì)胞內(nèi)在因素及外部微環(huán)境因素的變化。該研究加深了關(guān)于海馬結(jié)構(gòu)和功能增齡性變化的認(rèn)識，闡明了海馬衰老過程的關(guān)鍵易感細(xì)胞類型及易感分子，為評估靈長類海馬衰老程度及預(yù)警神經(jīng)退行性疾病提供了潛在的診斷生物標(biāo)志物，并為發(fā)展靶向干預(yù)腦衰老及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的新策略奠定了重要的理論基礎(chǔ)。