引  言

自身免疫性疾病已超過100種，約有10%的人群深受其害。自免疾病不分男女老少，可累及全年齡段人群，發(fā)病率還在持續(xù)攀升。自免疾病已成為重大社會公共衛(wèi)生問題。

目前自免疾病不僅缺乏有效的治-愈手段，還需要綜合多種檢測手段進行診斷。如自身抗體、細胞因子、特異性蛋白等生物標志物，為評估自免病理生理過程、疾病進展和治療效果提供重要依據(jù)。

1、生物標志物在自免疾病中的應用概述

生物標志物已廣泛用于多種自免疾病的診斷、預測、評估和管理過程中，比如類風濕性關節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、銀屑?。≒s）、克羅恩?。–D）等。生物標志物用于疾病確診前檢查、診斷過程中輔助分級、預后監(jiān)測治療效果等。生物標志物在藥物研發(fā)過程中同樣不可-或缺，是評估在研方案對人體療效的重要指標。

理想的自免生物標志物應該能夠幫助醫(yī)生做出診斷和治療的決策。標志物研究主要聚焦于3大類蛋白質(zhì)：免疫激活相關的細胞因子、參與組織降解的酶、受影響組織產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。比如MMP-1和MMP-9分別是參與RA和多發(fā)性硬化癥（MS）組織降解的酶，RA產(chǎn)生的聚集蛋白聚糖片段、MS產(chǎn)生的神經(jīng)絲輕鏈蛋白也可用作生物標志物。

免疫激活相關的細胞因子在自免疾病發(fā)病機制中起著關鍵作用，因此炎癥細胞因子和趨化因子是生物標志物的一大類群。

2、Th細胞及其細胞因子在自免疾病標志物中的應用

在RA的各個階段都存在顯著的T細胞異常，尤其是CD4+、CD8+、Treg細胞的失調(diào)。

輔助性T細胞（Th）在免疫反應中具有承上啟下的作用，可激活其它類型的免疫細胞，主要表面標志是CD4。Th可分化為不同的亞群，如Th1、Th2、Th17、Treg等。這些亞群能夠分泌不同的細胞因子和趨化因子，招募不同的免疫細胞以及協(xié)調(diào)不同的免疫效應機制，不同亞群之間也形成復雜的調(diào)控網(wǎng)絡。

Th1細胞分泌IL-2、GM-CSF、TNF-α、IFN-γ等細胞因子。IL-2促進Th1分化。GM-CSF的異常表達會導致過度的炎癥、疼痛、趨化和組織損傷，并促進其他致病細胞因子的產(chǎn)生?；加凶陨砻庖咝悦撍枨始膊〉幕颊哐逯蠺NF-α和IFN-γ表達升高。IFN-γ與T1D、MS、RA等多種自免疾病的病理性相關。

Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等。IL-4是淋巴細胞重要的存活因子，與自身免疫性心肌炎（EAM）、實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）等疾病相關。IL-5可能在MS中具有免疫調(diào)節(jié)功能，在嚴重皮膚受累的SLE患者中，IFN-γ和IL-5是皮膚病變中常見的過表達細胞因子。IL-5和IL-13都能驅(qū)動過敏型炎癥反應并促進Th2介導的免疫疾病。

Th17細胞主要分泌IL-17家族細胞因子，其中IL-17A和IL-17F與炎癥相關。IL-17在MS、RA、SLE中過表達。

Treg細胞主要分泌IL-10、TGF-β。IL-10具有免疫抑制作用，與IBD、EAE、T1D有關。TGF-β是Treg產(chǎn)生的必要條件，與EAE的進展有關。

除此之外，Th細胞還可以分化為Th9、Th22、Tfh等亞群。Th9分泌的IL-9參與EAE、SLE的發(fā)病與發(fā)展。Th22分泌的IL-22在Ps、SLE、MS、RA的發(fā)病機制中起重要作用。

輔助T細胞產(chǎn)生的細胞因子及相關自免疾?。ㄔ醋晕墨I：PMID: 23531878）

3 RA生物標志物中的細胞因子

類風濕關節(jié)炎的生物標志物研究在改善患者長期預后方面潛力巨大。從新發(fā)現(xiàn)的基因、自身抗體、血清學指標到先-進的影像學技術，標志物范圍在不斷擴大，涵蓋精準檢測、治療監(jiān)測和預后等多方面。如下表格，列舉了RA主要的生物標志物。

RA主要的生物標志物（源自文獻：DOI: 10.1177/00045632241285843）

TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、IL-17、IL-23、GM-CSF等細胞因子在RA發(fā)病機制中發(fā)揮關鍵作用。促炎細胞因子參與“高?！比巳喝硇匝装Y的發(fā)生和持續(xù)。TNF-α和IL-6是RA研究中最深入、特征最-明顯的細胞因子。

TNF-α具有多種作用，比如激活免疫細胞、刺激其他細胞因子產(chǎn)生，促進骨侵蝕的發(fā)生。活動性RA患者的血清中TNF-α水平升高。靶向TNF分子的治療已經(jīng)用于RA患者，如英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普等。

IL-6效應功能與TNF-α相似，還參與CRP炎癥相關蛋白的生成，從而導致全身性炎癥。血清IL-6水平升高與RA患者的疾病活動性高度相關。IL-6抑制劑（如托珠單抗和沙利魯單抗）對RA患者有效且安全。

但是，鑒于TNF-α和IL-6在其他炎癥狀態(tài)下表達水平也較高，因此RA的日常診斷和監(jiān)測中均不采用它們。

除了細胞因子，RA生物標志物還涉及到更多的維度，如遺傳標志物、急性反應期蛋白、自身抗體等。因此，科研人員基于細胞因子，開發(fā)了多生物標志物疾病活動性（MBDA）評分系統(tǒng)。

MBDA結(jié)合了12種生物標志物的血清水平，包括IL-6、TNFR1、VCAM-1、EGF、VEGF-A、YKL-40、MMP-1、MMP-3、CRP、SAA、Leptin（瘦素）和Resistin（抵抗素）。MBDA評分范圍從0到100，分數(shù)越高，RA患者的疾病活動性越高。與單個生物標志物或綜合指數(shù)相比，它提供了更全面、更客觀的方法。

簡單來說，生物標志物是一個用于評估正常生理過程、致病過程、機體對暴露或干預產(chǎn)生反應的指標。生物標志物范圍較廣，涵蓋分子特征、組織學特征、影像學特征或生理學特征。生物標志物在疾病診斷、藥物研發(fā)、預后監(jiān)測等領域必-不可少。

義翹神州自免疾病中的關鍵生物標志物

義翹神州提供細胞因子、標志物重組蛋白、抗體、ELISA試劑盒等系列產(chǎn)品，為開發(fā)精準檢測生物標志物技術提供有力支持，助力疾病早期診斷、機制研究、患者分層以及治療反應預測等。

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